Kako ubiti dobre bakterije i ostaviti virusu otvoren put

Ponekada me pitaju zašto sam toliko uporan da antibiotici ne treba da se daju kod virusnih infekcija. U smislu, ne može da škodi. Ipak može. Priču sam podelio u tri dela. Prvi je onaj opšti, ono što bi svi trebalo da znaju. Drugi deo je dublje zalaženje u problem, kao i objašnjenje grešaka koje dovode do mutacija virusa. Treći deo je kombinacija kortikosteroida i antibiotika kada im nije vreme za to.

Kod ambulantnog kovida antibiotici uglavnom ne pomažu jer je problem virus, a ne bakterija. To svi znaju. Ono što je zanimljivije jeste koliko su puta ljudi pokušali da „ipak možda radi”, i koliko su puta podaci rekli: ne, ne radi. Medicina je, nažalost, puna trenutaka kada čovek obuče beli mantil i kaže: „Daj za svaki slučaj.” Evolucija bakterija zatim odgovori: „Hvala na besplatnom treningu.”

Evo konkretnih razloga i dokaza, bez praznih parola.

 

1. Bakterijske superinfekcije kod ambulantnog kovida su retke

U početku pandemije antibiotici su davani masovno jer se strahovalo od bakterijskih pneumonija kao kod gripa. Problem: ispostavilo se da većina ambulantnih pacijenata nema bakterijsku infekciju.

Meta-analize i veliki pregledi pokazivali su:

• bakterijska koinfekcija pri prijemu kod kovida uglavnom <10%
• kod ambulantnih i blagih slučajeva još niža
• uprkos tome, antibiotike je primalo 50-70% pacijenata u nekim periodima pandemije

Dakle:

• malo bakterija
• mnogo antibiotika
• nula magije

2. Randomizovane studije nisu pokazale korist azitromicina

Azitromicin je bio skoro religiozni predmet pandemije. Ljudi su ga gutali kao amajliju sa ukusom farmaceutske industrije.

Ali ozbiljne studije su ga prilično brutalno srušile.

PRINCIPLE trial

Velika britanska randomizovana studija ambulantnih pacijenata:

• azitromicin nije smanjio hospitalizacije
• nije skratio trajanje simptoma
• nije smanjio rizik progresije bolesti

COALITION II i RECOVERY

Kod hospitalizovanih takođe:

• nema smanjenja mortaliteta
• nema značajne koristi u toku bolesti

To je važan detalj:
čak ni tamo gde su pacijenti teži, antibiotik nije pokazao ono čemu su se ljudi nadali.

3. Antibiotici ne sprečavaju „silazak na pluća”

Ovo je jedan od najupornijih mitova sa Balkana. Virus se ponaša kao virus. Antibiotik ne pravi zaštitni energetski štit oko alveola.

Kod kovida:

• oštećenje pluća je pre svega posledica virusne replikacije i imunološkog odgovora
• nije bakterijski proces u ranoj fazi

Zato preventivni antibiotik:

• ne sprečava virusnu pneumoniju
• ne sprečava citokinski odgovor
• ne sprečava hipoksemiju

Nema mehanizma kojim bi to realno radio osim ako postoji prava bakterijska infekcija.

4. Postoje realne štete

Ovo nije samo „pa neće pomoći”. Nekad može i da odmogne.

Antibiotska rezistencija

Tokom pandemije porasla je rezistencija mnogih bakterija upravo zbog prekomerne upotrebe antibiotika.

C. difficile

Narušavanje crevne flore povećava rizik:

• dijareja
• kolitis
• komplikacije kod starijih

QT produženje

Posebno sa azitromicinom:

• aritmije
• rizik veći kod starijih, srčanih bolesnika i kombinacija lekova

Pandemija je proizvela fascinantan period gde su ljudi kombinovali:

• azitromicin
• hidroksihlorokin
• razne sedative
• suplemente iz podruma interneta

…i onda se čudili što EKG izgleda kao umetnički performans.

5. Biomarkeri uglavnom ne podržavaju bakterijsku infekciju

Kod tipičnog ambulantnog kovida često vidiš:

• normalan ili blago povišen leukocitni broj
• limfopeniju
• CRP umereno povišen
• prokalcitonin nizak

Nizak prokalcitonin je posebno koristan argument protiv bakterijske etiologije.

Naravno:

• fokalni infiltrat
• visoki neutrofili
• značajno visok PCT
• gnojni sputum
• sekundarno pogoršanje

…menjaju priču. Ali to je već sumnja na bakterijsku superinfekciju, ne „preventivno da ne siđe”.

6. Smernice su se postepeno usaglasile

WHO smernice za COVID-19
NIH COVID-19 Treatment Guidelines
IDSA Guidelines

Sve velike smernice danas praktično govore isto:

• bez rutinskih antibiotika kod blagih i srednje teških ambulantnih slučajeva
• samo ako postoje dokazi ili jaka sumnja na bakterijsku infekciju

I to je verovatno najbolji dokaz koliko su podaci bili uporni. Jer medicina obožava da daje terapiju. Psihološki je teško reći pacijentu: „Najbolja odluka je da ne dobiješ lek.” Ljudi vole akciju. Tableta daje osećaj kontrole. Čak i kada je farmakološki ekvivalent bacanja hleba na Wi-Fi ruter da bi internet radio bolje.

 

Ali, da li su antibiotici štetni kod virusnih infekcija

Dolazimo sada već do ozbiljnije nauke. Hajde prvo da pričamo o uticaju sistema za reparaciju DNK i kako oni utiču na viruse.

Ako govorimo o DNK virusima, ćelijski sistemi za popravku DNK mogu direktno uticati na virusni genom, jer se virusna DNK nalazi u ćeliji i koristi njenu mašineriju.
Ćelija može popravljati oštećenja virusne DNK, može uvoditi greške, može blokirati replikaciju, može aktivirati apoptozu ako prepozna ozbiljno oštećenje 
Neki DNK virusi čak namerno koriste ćelijske repair sisteme za sopstveno umnožavanje. Recimo herpesvirusi i adenovirusi veoma aktivno manipulišu tim putevima.
Kod RNK virusa situacija je drugačija, jer DNK repair sistemi uglavnom ne popravljaju RNK. Tu dominiraju: kontrola kvaliteta RNK, degradacija RNK, interferonski odgovor, APOBEC i ADAR enzimi koji mogu menjati baze u virusnoj RNK. To je posebno zanimljivo. ADAR može menjati adenozin u inozin u RNK. APOBEC može izazivati hiper-mutacije 
Praktično, ćelija nekad “pokvari” virus toliko da postane nefunkcionalan.
Ali postoji kvaka.
Virusi evoluiraju pod tim pritiskom. Nekada mutacije unište virus. Nekada mu pomognu. Evoluciju ne zanima moralni ishod. Samo statistika preživljavanja. Veoma neprijatan sistem za one koji vole pravdu.
Kod koronavirusa postoji dodatni nivo:
oni imaju sopstveni proofreading sistem preko nsp14 egzoribonukleaze.
Zato SARS-CoV-2 mutira sporije od mnogih drugih RNK virusa poput HIV-a ili influence. Ne zato što je “stabilan”, nego zato što ima internog računovođu koji povremeno kaže:
“Ne, ovo je previše glupo čak i za virus.”
Ćelijski sistemi nisu dizajnirani da “leče” virus. Oni štite ćeliju i genom domaćina. Antivirusni efekat je nuspojava tog rata.
I upravo tu nastaje moderna ideja terapija:
ako bi mogao da poremetiš proofreading virusa ili pojačaš katastrofalno mutiranje virusa, mogao bi da ga gurneš u tzv. error catastrophe.
To je realan koncept u virologiji:
Previše mutacija = virus više ne može da održava funkcionalan genom.
Zapravo, neki antivirusni lekovi delimično rade upravo na tom principu. Samo što je granica između “uništi virus” i “ošteti domaćina” veoma tanka. Ćelijska biologija je puna ideja koje zvuče genijalno dok ne počnu da izazivaju rak, autoimunost ili otkazivanje organa. Priroda baš nema običaj da nagradi kreativnost bez računa.

Štetnost antibiotika

Tu već ulazimo u mnogo zanimljiviji deo priče, gde problem više nije samo „antibiotik ne deluje na virus”, nego činjenica da antibiotik menja čitav ekosistem organizma dok telo pokušava da kontroliše virus. A ljudi su tokom pandemije gutali antibiotike kao da su DLC paket za imunitet. Biologija je zatim vrlo hladno odgovorila: „Ne. Upravo si razmontirao deo sistema koji ti pomaže.”

1. Mikrobiom i antivirusni odgovor

Ovo danas više nije alternativna biologija niti „gut health” Instagram mistika. Postoji ozbiljna imunološka osovina:
•    crevni mikrobiom ↔ urođeni imunitet ↔ antivirusni odgovor 
•    plućni mikrobiom takođe ima regulatornu ulogu 
•    bakterijski metaboliti utiču na interferonski odgovor 
Neke komensalne bakterije:
•    stimulišu produkciju tip I interferona 
•    održavaju integritet mukozne barijere 
•    smanjuju preteranu inflamaciju 
Kod životinjskih modela je pokazano da antibiotici:
•    smanjuju bazalni interferonski odgovor 
•    povećavaju virusnu replikaciju kod nekih respiratornih virusa 
•    menjaju aktivaciju alveolarnih makrofaga 
To je posebno proučavano kod influence, RSV i drugih RNA virusa. Kod kovida su podaci heterogeniji, ali trend postoji.
Drugim rečima:
mikrobiom nije publika koja sedi i gleda infekciju. To je deo odbrane.

2. Antibiotici mogu poremetiti „colonization resistance”

Crevna flora nije samo digestivni dekor. Ona sprečava:
•    prekomerni rast oportunista 
•    translokaciju bakterijskih produkata 
•    inflamatorni haos 
Kada širokospektralni antibiotik:
•    ubije anaerobe 
•    smanji diversitet flore 
•    promeni metabolizam kratkolančanih masnih kiselina 
nastaje:
•    više intestinalne permeabilnosti 
•    više endotoksina u cirkulaciji 
•    potencijalno jači inflamatorni odgovor 
Kod kovida, gde već postoji:
•    endotelna disfunkcija 
•    inflamacija 
•    mikrovaskularni poremećaji 
…to nije baš idealan trenutak da dodatno destabilizuješ imunometabolički sistem.

3. Dehidracija i gastrointestinalni efekti

Da, antibiotici indirektno mogu pogoršati dehidraciju.
Mehanizmi:
•    dijareja 
•    mučnina 
•    disbioza 
•    smanjeni unos hrane i tečnosti 
Kod kovida je ovo posebno važno jer pacijent često već ima:
•    febrilnost 
•    tahipneju 
•    povećan insenzibilni gubitak tečnosti 
•    anoreksiju 
Dodaj:
•    azitromicin dijareju 
•    amoksicilin-klavulanat gastrointestinalni haos 
•    cefalosporine 
…i dobiješ pacijenta koji:
•    manje pije 
•    više gubi tečnost 
•    ima veću viskoznost krvi 
A kovid već sam po sebi ide ka:
•    hiperkoagulabilnosti 
•    endotelnom oštećenju 
•    mikrotrombozama 
Nije teško videti zašto je nepotrebno izazivanje dehidracije loša ideja.

4. Ređe i zanimljivije promene

E sad dolazimo do dela koji je mnogo manje poznat.
•    A) Mitohondrijalni stres
Neki antibiotici delimično utiču na mitohondrije jer su mitohondrije evolutivno poreklom slične bakterijama.
Posebno:
•    makrolidi 
•    tetraciklini 
•    linezolid 
mogu uticati na:
•    oksidativni metabolizam 
•    produkciju ATP 
•    oksidativni stres 
Kod već inflamiranog organizma to može doprineti:
•    umoru 
•    miopatiji 
•    slabijem oporavku 
Nije dramatično kod većine ljudi, ali nije ni potpuno beznačajno.

5. Efekat na sekundarni imunitet sluzokože

Antibiotici menjaju:
•    produkciju IgA 
•    mukoznu signalizaciju 
•    odnos Treg i proinflamatornih ćelija 
To može:
•    promeniti trajanje simptoma 
•    promeniti postvirusni oporavak 
•    potencijalno uticati na long-COVID mehanizme 
Ovde još nema definitivnih odgovora, ali postoji ozbiljna hipoteza da disbioza može učestvovati u delu postkovid sindroma.

6. Mikrobiom pluća

Ovo je fascinantno jer su ljudi dugo mislili da su pluća „sterilna”.
Nisu.
Postoji čitava mikrobiološka zajednica koja:
•    utiče na lokalni imunitet 
•    reguliše inflamaciju 
•    komunicira sa alveolarnim makrofazima 
Antibiotici menjaju i taj balans.
Kod nekih studija:
•    veća disbioza korelisala je sa težim tokom kovida 
•    određeni obrasci flore povezivani su sa većim IL-6 odgovorom 
Nije još nivo „dokazana klinička preporuka”, ali jeste ozbiljno istraživačko polje.

7. Paradoks inflamacije

Ljudi često misle:
„Antibiotik smanjuje upalu.”
Ne nužno.
Ponekad:
•    ubijanje bakterija oslobađa PAMP molekule 
•    menja imunološki tonus 
•    destabilizuje postojeću ravnotežu 
Organizam nije jednostavan sistem:
virus + lek = izlečenje.
To je više kao pokušaj da popraviš sat bacanjem drugog sata na njega.

8. Jedan važan klinički paradoks

Kod nekih pacijenata antibiotik subjektivno „pomogne”.
Razlozi mogu biti:
•    spontani oporavak 
•    placebo efekat 
•    antiinflamatorni efekti makrolida 
•    lečenje stvarne skrivene bakterijske komponente 
Ali problem nastaje kada se pojedinačni utisak pretvori u univerzalno pravilo.

Udruženo nepotrebno davanje antibiotika i kortikosteroida

Tu dolazimo do kombinacije koja je pravila dosta problema tokom pandemije: prerano davanje kortikosteroida uz antibiotike kod blagih ili ranih faza kovida. Iza toga je često stajala ljudska logika: „Da sasečemo odmah.” Organizam onda odgovori: „Sjajno. Upravo ste utišali antivirusni odgovor i uzdrmali mikrobiom dok se virus još razmnožava.” Biologija ume da bude veoma osvetoljubiva prema terapijskom optimizmu.

Važno je razdvojiti:

• rani kovid sa aktivnom virusnom replikacijom
  od
• kasnije inflamatorne faze sa hipoksijom

Jer steroid može pomoći u drugoj situaciji, a odmoći u prvoj.

1. Šta kortikosteroidi rade rano u infekciji

U prvim danima:

• virus aktivno ulazi u ćelije
• interferonski odgovor pokušava da ga kontroliše
• T ćelije i urođeni imunitet pokušavaju da ograniče širenje

Kortikosteroidi:

• smanjuju produkciju citokina
• smanjuju aktivaciju makrofaga
• smanjuju interferonski odgovor
• inhibiraju T-ćelijsku aktivaciju

Drugim rečima:
mogu privremeno „umiriti” simptome dok istovremeno oslabe deo antivirusne odbrane.

Zato su rane studije i kasnije smernice pokazale:

• korist kod pacijenata koji zahtevaju kiseonik
• moguću štetu kod blagih i nehipoksičnih pacijenata

2. Moguća posledica: veća virusna replikacija

Postoji ozbiljna teorijska i delimično dokazana mogućnost:

• rano davanje steroida može produžiti virusno umnožavanje

To je primećivano i kod:

• SARS-1
• MERS
• influence
• delom kod kovida

Neki pacijenti subjektivno:

• imaju manje temperature
• osećaju „olakšanje”

ali:

• virus može nastaviti replikaciju duže
• kasnije dolazi drugo pogoršanje

To je klasična zamka:
simptomatsko poboljšanje nije isto što i bolja kontrola bolesti.

3. Kada se doda antibiotik

Onda dobiješ dvostruki efekat:

Kortikosteroid:

• smanjuje antivirusni imunitet

Antibiotik:

• destabilizuje mikrobiom
• povećava disbiozu
• može povećati GI tegobe i dehidraciju

To zajedno može dovesti do:

• produženog oporavka
• većeg rizika sekundarnih infekcija
• većeg metaboličkog stresa

4. Sekundarne gljivične i oportunističke infekcije

Ovo je bio veoma važan problem.

Posebno:

• steroidi + antibiotici + dijabetes

…otvarali su vrata:

• kandidijazi
• aspergilozi
• mukormikozi (dramatično viđeno u Indiji)

Kortikosteroid:

• smanjuje fagocitnu funkciju
• podiže glikemiju

Antibiotik:

• ubija konkurentsku floru

Gljivice kažu:
„Hvala na renoviranju terena.”

5. Hiperkoagulabilnost i dehidracija

Ako antibiotik izazove:

• dijareju
• manji unos tečnosti

a steroid:

• hiperglikemiju
• osmotsku diurezu
• retenciju natrijuma sa relativnim poremećajem tečnosti

kod kovida koji već ima:

• endotelitis
• povećanu koagulaciju
• mikrotromboze

…dobijaš potencijalno vrlo nepovoljan teren.

Nije da steroid direktno pravi tromb, ali može doprineti metaboličkom haosu kod pogrešno izabranog pacijenta.

6. Efekat na glikemiju

Ovo je ogromno potcenjena stvar.

Kortikosteroidi:

• podižu glukozu
• pogoršavaju insulinsku rezistenciju

A hiperglikemija sama:

• pogoršava funkciju neutrofila
• povećava inflamaciju
• povezuje se sa težim tokom kovida

Kod nekih ljudi je:

• prvi put otkriven dijabetes baš tokom steroidne terapije za kovid.

7. Psihološka zamka: „Pacijent se oseća bolje”

Steroid često brzo:

• smanji temperaturu
• smanji bolove
• poveća energiju

Pacijent kaže:
„Doktore, pogodili ste terapiju.”

A nekad se zapravo desilo:

• imuni odgovor je prigušen
• simptomi su maskirani
• bolest ide dalje ispod površine

To je jedan od razloga zašto su tokom pandemije postojali pacijenti koji:

• 3 dana „fantastično”
• pa nagli pad saturacije

Naravno, to nije isključivo zbog steroida, ali rano davanje bez indikacije može doprineti.

8. Šta danas znamo iz smernica i studija

Kortikosteroidi imaju dokazanu korist prvenstveno:

• kod hipoksičnih pacijenata
• kod potrebe za kiseonikom
• u inflamatornoj fazi bolesti

Nemaju dokazanu korist:

• u blagom ranom ambulantnom kovidu bez hipoksije

A mogu imati štetu.

RECOVERY Trial – dexamethasone results

NIH COVID-19 Treatment Guidelines – Corticosteroids

Paradoks kovida bio je što su ljudi pokušavali da „napadnu bolest rano i agresivno”, a kod dela pacijenata je upravo rano agresivno mešanje pravilo imunološki haos. Organizam nije automobil pa da sipaš više aditiva kad motor zakašlje. Mada bi pola interneta vrlo rado lečilo pneumoniju mešavinom antibiotika, cimeta i YouTube komentara.

Mislio sam da ostavim za drugi put, ali moram da dodam, jednostavno to sam ja. Vitamin C. Da li je potrebno i bezbedno da se daje.

 

Zašto je vitamin C uopšte delovao logično

Visoke doze vitamina C u kovidu su odličan primer kako nešto može imati:

• dobar biohemijski „story”
• solidnu teoriju
• lepe laboratorijske ideje

…a onda u stvarnom svetu pokaže vrlo ograničen ili nikakav efekat na ozbiljne ishode.

Drugim rečima: biologija kaže „zanimljivo”, kliničke studije kažu „meh”. Nauka je puna tih tužnih brakova između teorije i realnosti.

Postojala je racionalna osnova:

Vitamin C:

• učestvuje u antioksidativnoj zaštiti
• utiče na funkciju neutrofila
• učestvuje u endotelnom integritetu
• smanjuje oksidativni stres
• troši se tokom teške inflamacije i sepse

Kod teških infekcija često se vide:

• niži nivoi askorbata
• povećan oksidativni stres
• endotelna disfunkcija

A kovid:

• pravi oksidativni haos
• oštećuje endotel
• aktivira inflamaciju
• povećava ROS produkciju

Zato je hipoteza bila:
„Ako damo ogromne doze vitamina C, možda zaštitimo tkiva i smanjimo inflamaciju.”

Teorijski sasvim legitimno.

Problem: teorija ≠ klinički rezultat

Kada su krenule ozbiljne studije:

• rezultati su postali veoma neimpresivni.

Kod većine randomizovanih studija:

• nema jasnog smanjenja mortaliteta
• nema velikog efekta na hospitalizacije
• nema dramatičnog skraćenja bolesti

Kod nekih:

• blaga korist u markerima inflamacije
• eventualno nešto kraći ICU boravak
• ali bez velikog kliničkog efekta

To je veoma važno:
laboratorijski biomarker nije isto što i preživljavanje ili oporavak.

Zašto možda ne radi koliko se očekivalo

1. Kovid nije samo oksidativni problem

Vitamin C uglavnom cilja:

• ROS
• oksidativni stres
• deo inflamacije

Ali kovid uključuje:

• virusnu replikaciju
• imunološku disregulaciju
• mikrotromboze
• endotelitis
• poremećaj interferonskog odgovora

Ne postoji jedan „prekidač”.

2. Antioksidansi imaju paradoks

Ljudi zamišljaju oksidativni stres kao čisto zlo.

Ali ROS molekuli:

• učestvuju i u ubijanju patogena
• deo su imunološke signalizacije

Previše agresivno „gašenje” oksidativnog odgovora teoretski može:

• smanjiti deo antivirusne aktivnosti

To je kompleksna ravnoteža.

3. Problem vremena davanja

Možda:

• prerano nema efekta
• prekasno nema efekta

Pandemija je bila puna pokušaja da se pronađe „idealni trenutak” za terapiju.

Ispalo je da je organizam komplikovaniji od YouTube thumbnail-a sa crvenom strelicom i naslovom:
„DOKTORI OVO KRIJU.”

4. Infuziono vs oralno

Ovde postoji stvarna razlika.

Oralni vitamin C:

• ima ograničenu apsorpciju

Infuzioni:

• može postići mnogo više koncentracije u plazmi

Zato su se i koristile ogromne IV doze.

Ali:
visoka koncentracija u krvi nije automatski klinička korist.

To je čest problem medicine:
„broj izgleda impresivno” nije isto što i „pacijent bolje prolazi”.

5. Mogući problemi visokih doza

Ljudi vitamin C često doživljavaju kao potpuno bezazlen. Nije baš tako u ekstremnim dozama.

A) Oksalatna nefropatija

Visoke doze askorbata mogu:

• povećati oksalat
• dovesti do kristala
• pogoršati bubrežnu funkciju

Posebno:

• dehidrirani pacijenti
• postojeća bubrežna bolest

B) Lažno normalna glikemija

Neki aparati za glukozu mogu biti poremećeni visokim dozama vitamina C.

C) Hemoliza kod G6PD deficita

Retko, ali važno.

D) Gastrointestinalni problemi

Kod oralnih megadoza:

• dijareja
• mučnina

Što kod kovida opet može pogoršati dehidraciju.

6. Postoji li ikakva moguća korist?

Najpošteniji odgovor danas:

• možda postoji skromna korist kod određenih teških pacijenata
• nema jakih dokaza za rutinsku upotrebu
• nema dokaza da dramatično menja tok bolesti

Dakle:
nije potpuno besmislena ideja,
ali nije ni čudesna terapija.

To je verovatno najfrustrirajući deo medicine:
mnogo stvari zvuči logično.
Mnogo manje stvari stvarno promeni ishod.

7. Najveći problem pandemije

Vitamin C sam po sebi nije bio najveći problem.

Problem je bio mentalitet:

• „daj sve”
• „ne može da škodi”
• kombinovanje 12 terapija bez dokaza

A biologija veoma često odgovori:
„Može. I te kako može.”

Organizam nije prazan papir na kome lekovi crtaju zdravlje. To je haotičan sistem povratnih sprega gde i dobronamerna intervencija ume da napravi vrlo skupu konfuziju.

Eto toliko od mene. Lekovi nisu igračke sa kojima se igra kako kome padne na pamet. Antibiotici su jedan od najvažnijih lekova i ne sme se dozvoliti njihova pogrešna upotreba. Ko je pročitao, mislim da odlično shvata šta želim da kažem. Ko ne želi da zna, šta mogu. Ustvari važno mi je. Kako zbog drugih tako i zbog sebe. Zbog nečijeg preterivanja i skrivanja od odgovornosti, mogu nekada i ja doći pod udar rezistentne bakterije i možda umreti u mukama ili još gore, neko meni blizak.

Zar je tako teško malo razmisliti šta i zašto se daje pacijentu?

 

"Znanje, kao i vazduh, je od vitalnog značaja za život. Kao vazduh, nikome ne treba uskratiti."

                                                                                        (Alan Mor)